2023年2月17日，為創(chuàng)傷性脊髓損傷患者開(kāi)發(fā)生物引導(dǎo)的外泌體療法(“Exo Therapy”) 的生物制藥公司Nur Ex one Biologic Inc.("Nur Ex one") ， 宣布其Exo PTEN藥物的內(nèi)部臨床前研究的中期結(jié)果。Exo PTEN是Nur Ex one公司正在開(kāi)發(fā)的一種基于外泌體遞送的小核酸藥物，作為一種非侵入性藥物，有望打開(kāi)29億美元的急性創(chuàng)傷性脊髓損傷(SCI) 市場(chǎng)。

Exo PTEN是基于Nur Ex one公司專有的Exo Therapy平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一種外泌體裝載的siRNA治療分子。此前Exo PTEN在以色列理工學(xué)院的動(dòng)物研究中已得到了概念性的證明：載有PTEN同源物的siRNA的MSC-Exo (Exo PTEN) 可以減弱脊髓區(qū)域PTEN的表達(dá)， 部分改善完全脊髓損傷大鼠的結(jié)構(gòu)和電生理功能，最重要的是能顯著促進(jìn)功能恢復(fù)。磷酸酯酶與張力蛋白同源物(Phosphatase and tens in homolog， PTEN) 是軸突生長(zhǎng)的主要內(nèi)在障礙之一， 通過(guò)下調(diào)細(xì)胞質(zhì)雷帕霉素靶蛋白(mT OR) 活性在控制皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元的再生中發(fā)揮重要作用。

本次披露的研究旨在評(píng)估Exo PTEN對(duì)完全切斷脊髓的大鼠運(yùn)動(dòng)、反射和感覺(jué)恢復(fù)的影響。切斷四周后的中期結(jié)果顯示：

1) 在由四只大鼠組成的Exo PTEN治療組中， 75%的大鼠對(duì)治療有反應(yīng)，恢復(fù)了后肢反射和一些運(yùn)動(dòng)功能，并恢復(fù)了感覺(jué)控制。(圖1)

2) 在僅有外泌體治療組和僅有PTEN siRNA分子治療組(各由4只大鼠組成)，25%的大鼠對(duì)治療有反應(yīng)，恢復(fù)了后肢反射、運(yùn)動(dòng)功能，并恢復(fù)了感覺(jué)控制。(圖2)

3)在對(duì)照組中，包括6只接受(非治療性)生理鹽水的大鼠，沒(méi)有一只大鼠表現(xiàn)出任何感覺(jué)的恢復(fù)、反射的恢復(fù)或運(yùn)動(dòng)康復(fù)。(圖3)

Nur Ex one首席執(zhí)行官Lior Shalt i el博士評(píng)論說(shuō)：“研究的中期結(jié)果強(qiáng)烈表明， Exo PTEN能使大鼠的脊髓得到部分重塑， 并恢復(fù)其能力。我們致力于將基于Exo Therapy的有效產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室?guī)У剿杌颊叩氖种?quot;。

關(guān)于Exo PTEN

Nur Ex one利用Exo Therapy的專有外泌體作為生物引導(dǎo)納米載體， 可以將專門的"治療貨物”輸送到目標(biāo)區(qū)域，加載的外泌體在生物學(xué)上被引導(dǎo)至靶向發(fā)炎組織以“?？?quot;并卸載它們的治療貨物，從而創(chuàng)造一個(gè)愈合環(huán)境。該公司基于外泌體的生產(chǎn)平臺(tái)計(jì)劃包括：(i)大規(guī)模外泌體生產(chǎn)，(ii)治療性物質(zhì)和(iii)裝載治療性物質(zhì)的獨(dú)特技術(shù)。

(i) 大規(guī)模外泌體生產(chǎn)：先前的科學(xué)研究成果已經(jīng)證明了Exo Therapy平臺(tái)提高了外泌體生產(chǎn)率及成本效益。Nur Ex one開(kāi)展了一項(xiàng)剪切應(yīng)力生產(chǎn)過(guò)程的試點(diǎn)研究，評(píng)估了不同流動(dòng)狀態(tài)下的生產(chǎn)率和質(zhì)量結(jié)果，并與使用當(dāng)前2D或最先進(jìn)的3D生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)行了對(duì)比。Nur Ex one的研究結(jié)果表明，剪切應(yīng)力產(chǎn)生過(guò)程產(chǎn)生了高產(chǎn)率的高功能性外泌體；此外，在所有研究的機(jī)械刺激變化中，衍生的外泌體保持大小、尺寸分布和結(jié)構(gòu)完整性；在功能方面， 研究的hBM-MSC細(xì)胞誘導(dǎo)的剪切應(yīng)力刺激方案產(chǎn)生的外泌體具有顯著增加的軸突再生效力。

人骨髓-間充質(zhì)細(xì)胞的生產(chǎn)率和大小分析

(ii) 治療性物質(zhì)：公司證明了專有的siRNA序列作為"治療貨物"的有效性。鼻內(nèi)給藥Exo PTEN導(dǎo)致顯著的運(yùn)動(dòng)改善、感覺(jué)恢復(fù)和更快的尿反射恢復(fù)。功能恢復(fù)伴有神經(jīng)炎癥和膠質(zhì)增生減少、軸突再生和血管生成增加、結(jié)構(gòu)和電生理改善等生物學(xué)變化。

(iii) 裝載治療性物質(zhì)的獨(dú)特技術(shù)：Nur Ex one的專有加載技術(shù)在不影響加載分子功能的情況下實(shí)現(xiàn)了所需的加載效率。公司比較了使用Nur Ex one 專有技術(shù)與對(duì)照相比的偶聯(lián)的si-PTEN的負(fù)載百分比。Nur Ex one的技術(shù)實(shí)現(xiàn)了62.3%的加載效率，顯示出與對(duì)照過(guò)程(59.5%)的實(shí)質(zhì)等效性。此外， 轉(zhuǎn)染HE K 293細(xì)胞后， Nur Ex one專有的與siRNA結(jié)合的負(fù)載部分不會(huì)影響NUR001siRNA敲低PTEN表達(dá)(RNA) 的效率。

加載效率分析(統(tǒng)計(jì)分析)Nur Ex one加載過(guò)程與對(duì)照過(guò)程的比較

關(guān)于急性創(chuàng)傷性脊髓損傷(SCI)

急性創(chuàng)傷性脊髓損傷(Acute traumatic spinal cord injury， SCI) 是一種對(duì)患者、家庭和社會(huì)造成巨大生理、情感和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的災(zāi)難性事件。急性脊髓損傷的表現(xiàn)包括麻痹、麻木、膀胱或腸道控制失禁。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)， 根據(jù)所有原因?qū)CI的高質(zhì)量國(guó)家級(jí)發(fā)病率研究， 估計(jì)全球SCI發(fā)病率為每年每百萬(wàn)人口40至80例新發(fā)病例。這意味著全世界每年有25萬(wàn)至50萬(wàn)人脊髓受傷，并且這些傷害在很大程度上是不可逆轉(zhuǎn)的，使患者需要昂貴的醫(yī)療護(hù)理和治療，而且治愈希望不大。

SCI的病理機(jī)制包括原發(fā)性損傷與繼發(fā)性損傷2類， 原發(fā)性損傷主要是急性外力直接作用于脊髓或脊柱錯(cuò)位使脊髓被壓或橫斷，損傷可造成局部神經(jīng)細(xì)胞死亡、血管損傷及血腦屏障被破壞；繼發(fā)性損傷主要包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡、氧化應(yīng)激等。

間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells， MSCs) 具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)組織再生的功能， 被認(rèn)為是SCI中富有潛力的治療方法。然而SCI所造成的病理微環(huán)境不利于所移植MSCs的存活， 當(dāng)下越來(lái)越多的研究考慮將外泌體作為MSCs的替代方案。外泌體(Exo) 是一種天然的膜囊泡， 由包括間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs) 在內(nèi)的各種細(xì)胞分泌， 能夠作為藥物載體， 經(jīng)鼻腔給藥(Intranasal， IN) ， 可以通過(guò)血腦屏障到達(dá)損傷部位， 利于RNAi治療。目前，外泌體已經(jīng)證實(shí)在創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森氏病、阿爾茨海默病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起到積極作用。自2018年以來(lái)，包括禮來(lái)、羅氏和武田在內(nèi)的MNC在外泌體技術(shù)上投資了數(shù)億美元。

關(guān)于Nur Ex one Biologic

Nur Ex one Biologic成立于2020年， 公司基于以色列理工學(xué)院(Technion) 生物醫(yī)學(xué)工程系主任Shulamit Levenberg教授和特拉維夫大學(xué)費(fèi)爾森斯坦醫(yī)學(xué)研究中心神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Daniel Offen教授的研究而創(chuàng)立。該公司正在開(kāi)發(fā)一個(gè)生物引導(dǎo)的Exo Therapy平臺(tái)， 以無(wú)創(chuàng)方式向遭受創(chuàng)傷性脊髓損傷的患者提供治療。Exo Therapy在以色列理工學(xué)院的動(dòng)物研究中得到了概念性的證明。Nur Ex one正在將該療法轉(zhuǎn)化為人類治療，該公司擁有以色列理工學(xué)院和特拉維夫大學(xué)的全球獨(dú)家許可，用于該技術(shù)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

2022年11月， 美國(guó)食品和藥物管理局(FDA) 正式通知Nur Ex one， 該公司所開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品已符合新藥研究前(Pre-IND) 會(huì)議的標(biāo)準(zhǔn)。該消息意味著Nur Ex one已成為脊髓損傷治療市場(chǎng)的領(lǐng)跑者， 并可能會(huì)加速該公司在美國(guó)推出Exo Therapy。